В 1972 году окончил Рочестерский университет по двум специальностям — английская словесность и физика. Магистерскую диссертацию по английской словесности защитил в 1974 году в Канзасском университете, докторскую — в 1981 году. С 1982 года преподаёт курсы американской литературы, научной фантастики и фэнтези в университете Северной Каролины.
Дебютный рассказ Джона «Home» был опубликован в 1975 году в журнале «Cottonwood Review», с тех пор его работы неоднократно появлялись на страницах журналов «Asimov's Science Fiction» и «The Magazine of Fantasy and Science Fiction», а также во многих антологиях. Известность автору принесла изданная в 1982 году повесть «Another Orphan» (фэнтези, основанное на книге Германа Мелвилла «Моби Дик»), которая затем была удостоена премии «Небьюла». В 1985 году он опубликовал свой первый роман «Freedom Beach», написанный в соавторстве с Джеймсом Патриком Келли. Сольный роман «Good News From Outer Space» в 1989 году был выдвинут на премию «Небьюла». Рассказ «Buffalo» (1992) выиграл мемориальную премию Теодора Старджона и премию журнала «Locus», а также номинировался на «Хьюго» и «Небьюлу». Также критики отметили повесть «Stories for Men», которая, в итоге, разделила премию Джеймса Типтри-младшего 2002 года с романом М. Джона Харрисона «Свет». Многие рассказы Кэссела переизданы в Германии, Франции, Польше, Японии и Италии.
Джон известен также как автор многочисленных критических статей в журналах «Science Fiction Eye», «The Los Angeles Times Book Review», «The New York Review of Science Fiction», «Science Fiction Age», «The Magazine of Fantasy and Science Fiction» и «Foundation». Его рассказ «A Clean Escape» в 2007 году был экранизирован каналом «ABC» в рамках телесериала «Мастера научной фантастики».
Сейчас Джон Кэссел живёт со своей женой Сью Холл и дочерью Эммой в городе Роли (Северная Каролина, США), занимается преподавательской, писательской деятельностью, и принимает активное участие в работе Американской ассоциации писателей фантастов («Science Fiction and Fantasy Writers of America»).